REVISIîN

Pectina: Usos FarmacŽuticos y Aplicaciones TerapŽuticas

Pseidy Luz Mamani Crisp’n1, Roberto Ruiz Caro1, M» Dolores Veiga1,2*

1Departamento de Farmacia y Tecnolog’a FarmacŽutica, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid, Plaza Ram—n y Cajal s/n, 28040-Madrid, Espa–a.2Unidad de Biotransformaciones Industriales, Parque Cient’fico de Madrid PTM, 28760-Tres Cantos, Madrid, Espa–a.

Recibido el  31 de octubre de 2011.

e-mail: mdveiga@farm.ucm.es

RESUMEN

La pectina es un polisac‡rido de origen vegetal que posee excelentes caracter’sticas de gelificaci—n, y biocompatibilidad, por lo que ha sido ampliamente estudiada como excipiente en diversas formas farmacŽuticas para modular la liberaci—n de molŽculas activas. La pectina permanece intacta en la parte alta del tracto gastrointestinal, y s—lo es degradada por la microflora del colon. Por tal motivo, se ha incluido en esta revisi—n el desarrollo de diferentes formulaciones de liberaci—n col—nica de f‡rmacos basadas en este polisac‡rido para tratar afecciones locales como el c‡ncer de colon y la enfermedad de Crohn. TambiŽn se incluyen diversos estudios acerca de aplicaciones terapŽuticas de la pectina como coadyuvante en diferentes patolog’as digestivas como el reflujo gastroesof‡gico y la diarrea persistente. El efecto que, sobre los niveles de glucosa, insulina y l’pidos en plasma, puede tener una dieta rica en pectina es as’ mismo analizado.

Palabras clave: Pectina; Liberaci—n controlada; Liberaci—n col—nica; Aplicaciones terapŽuticas.


ABSTRACT

Pectin: Pharmaceutical and Therapeutic Uses

Pectin is a polysaccharide of vegetarian origin, combining both excellent gelation and biocompatibility characteristics, and thus has been widely studied as an excipient in different pharmaceutical forms in order to modulate the release of active molecules. Pectin remains intact in the upper gastrointestinal tract and only gets degraded by colonic micro-flora. Hence, different formulations based on this polysaccharide, which have been developed to target drugs to the colon and treat local affections like colon cancer and CrohnÕs disease, were included in this review. Also, different studies on therapeutic uses of pectin as an adjuvant in various digestive pathologies such as the gastro-esophageal reflux and persistent diarrhea have been discussed. The effects of a rich pectin-diet over the glucose, insulin and lipid plasma levels are also commented.

Key words: Pectin; Controlled delivery; Colonic delivery; Therapeutic uses.

1. introducCIîn

La pectina es una mezcla compleja de polisac‡ridos que constituye aproximadamente un tercio de las paredes celulares de las plantas superiores. En los œltimos a–os ha adquirido gran interŽs pues sus aplicaciones pueden ser muy diversas en base a sus par‡metros f’sico-qu’micos y a su biodegradabilidad. Se extrae de c‡scaras de c’tricos y de pulpa de manzana en condiciones ligeramente ‡cidas (1). Fuentes alternativas para la obtenci—n de pectina son los residuos provenientes de la industria azucarera (remolacha), aceitera (semillas de girasol), etc (2).

Desde el punto de vista qu’mico la pectina est‡ compuesta por una cadena lineal de restos de ‡cido α-(1,4)-D-galactur—nico cuyos grupos carbox’licos se encuentran parcialmente metoxilados (Figura 1) (3). Debido a la complejidad de su estructura el peso molecular de la pectina est‡ comprendido entre 50.000 y 180.000 daltons (4). En un medio con pH neutro las cadenas de este polisac‡rido se encuentran cargadas negativamente y su pKa es aproximadamente 3,5 (5).

Las pectinas se dividen en dos grupos principales, en funci—n de su grado de esterificaci—n, clasific‡ndolas en: pectinas de alto grado de metoxilaci—n (HM), pectinas de bajo grado de metoxilaci—n (LM) y en otras sustancias pŽcticas como las pectinas desmetiladas o molŽculas amidadas (5). Las pectinas HM presentan valores de metoxilaci—n comprendidos entre el 60 y 75%, mientras que este valor disminuye hasta un 20-40% en las pectinas LM. Esta diferencia en el grado de metoxilaci—n influye directamente en la capacidad formadora de geles de cada pectina. As’, las pectinas HM requieren un intervalo de pH pr—ximo a 3 para formar geles, son en general solubles en agua caliente y deben contener un agente dispersante, como la dextrosa, para evitar la formaci—n de grumos durante el proceso de gelificaci—n. Por el contrario, las pectinas LM producen geles independientemente del pH del medio, pero requieren la presencia de una cantidad controlada de iones calcio u otros cationes divalentes, por lo cual son de mayor interŽs que las pectinas HM para su empleo en tecnolog’a farmacŽutica (7).

Figura 1.- Estructura qu’mica de la pectina (6)

As’ mismo, pueden utilizarse en tratamientos de reducci—n de peso, ya que su ingesta provoca una sensaci—n de saciedad, por su gran capacidad para absorber l’quidos, reduciendo de este modo el consumo de alimentos por parte de los individuos (8).

2. USOS FARMACƒUTICOS

La pectina se encuentra inscrita en la FDA como un aditivo seguro sin l’mites de consumo diario (9), por lo que ha sido ampliamente utilizada como excipiente en la formulaci—n de comprimidos matriciales, geles, cubiertas de formas farmacŽuticas, etc.

Kubo y colaboradores (10, 11) han desarrollado formulaciones de pectina, con capacidad de gelificar Òin situÓ, para liberaci—n sostenida de f‡rmacos. As’, se han utilizado diferentes soluciones acuosas diluidas de pectina LM con cationes calcio, para favorecer la complejaci—n, como veh’culo para la administraci—n de paracetamol o ambroxol, y se ha comprobado que permanecen en el est—mago de rata, mostrando liberaci—n sostenida de ambos f‡rmacos durante per’odos de 6 horas. Itoh y colaboradores (12) estudiaron el posible sinergismo entre pectina y xiloglucano en formulaciones dise–adas para obtener liberaci—n sostenida de paracetamol. Los resultados obtenidos mostraron que la presencia de pectina en la formulaci—n mixta de pectina-xiloglucano es esencial para conseguir controlar la liberaci—n del f‡rmaco debido a la formaci—n del gelificado Òin situÓ.

ƒstas y otras investigaciones muestran que la combinaci—n de pectina con iones divalentes puede utilizarse para optimizar el control de la liberaci—n de f‡rmacos en sistemas elaborados con pectina, as’ como para ajustar la velocidad de liberaci—n del principio activo. TambiŽn se ha observado que incrementando la cantidad de iones divalentes en la formulaci—n se produce un mayor grado de reticulaci—n y agregaci—n en el sistema (4). Sin embargo, un exceso de iones calcio origina un fen—meno de pre-gelificaci—n que provoca una mayor velocidad de liberaci—n del f‡rmaco (5), concluyŽndose que la cantidad —ptima de iones calcio se encuentra entre 15 y 30 mg por gramo de pectina LM (13).

Los hidrogeles formados con pol’meros naturales absorben y retienen grandes cantidades de agua y forman un material blando en contacto con los fluidos acuosos del organismo, lo cual contribuye a la biodegradabilidad y biocompatibilidad de este material. Considerando estas caracter’sticas Mishra y colaboradores (14) han desarrollado hidrogeles de pectina/polivinil pirrolidona (PVP) utilizando como agente reticulante el glutaraldeh’do. Los resultados obtenidos mostraron que se produce una interacci—n por enlaces de hidr—geno entre los grupos hidroxilo de la pectina y los carboxilos de la PVP. Este hidrogel presenta hinchamiento pH-dependiente, que a su vez controla la liberaci—n del f‡rmaco modelo (‡cido salic’lico). Por otro lado, los ensayos de viabilidad sobre cŽlulas del melanoma murino B16 mostraron que todos los hidrogeles de pectina/PVP estudiados no producen ningœn efecto citot—xico significativo en estas cŽlulas, lo que pone de manifiesto su biocompatibilidad. Los resultados permiten concluir que los hidrogeles elaborados con pectina/PVP son candidatos prometedores para diferentes aplicaciones biomŽdicas. Posteriormente, estos mismos autores desarrollaron hidrogeles, en medio ‡cido, a partir de una pectina modificada qu’micamente con etanolamida, utilizando como agente reticulante el glutaraldeh’do. El hidrogel obtenido result— biocompatible y capaz de liberar por difusi—n el f‡rmaco modelo (‡cido salic’lico), por lo que los autores consideran que esta membrana puede ser estudiada como sistema transdŽrmico de liberaci—n de f‡rmacos o como material de ap—sito para heridas (15).

Se ha investigado la capacidad que tiene la pectina como veh’culo en sistemas de transferencia gŽnica no viral debido a que es un compuesto biodegradable y de baja citotoxicidad e inmunogenicidad. As’, Katav y colaboradores (16) han desarrollado sistemas para vehiculizar genes a partir de pectina modificada qu’micamente. La pectina se modific— con diferentes grupos aminos cargados positivamente a pH fisiol—gico, las cuales se complejaron con DNA de pl‡smidos. Los resultados obtenidos mostraron que todas las pectinas modificadas fueron capaces de formar complejos con el DNA de pl‡smido. Sin embargo, la eficacia de complejaci—n y transfecci—n del sistema se vio influenciada por el tipo de grupo amino utilizado en cada modificaci—n, observ‡ndose que el mejor fue el de Pectina-NH2-Q (Q=N+(CH3)3). As’ mismo, se observ— que el peso molecular de la pectina condicionaba la interacci—n con el DNA y la estabilidad del complejo aumenta con el peso molecular del pol’mero. Estos resultados ponen de manifiesto que la pectina modificada result— un veh’culo prometedor y atractivo para ser aplicado en transferencia gŽnica no viral.

Algunos polisac‡ridos naturales de origen vegetal y bacteriano est‡n involucrados en el crecimiento de organismos y en la diferenciaci—n intercelular por la regulaci—n del intercambio i—nico en la superficie celular. Adem‡s son capaces de proteger organismo vivos al actuar como una barrera frente a las agresiones externas. Se han ensayado microesferas de pectina y pectina-RGD (pectina modificada con la secuencia Arg-Gly-Asp) como veh’culo de cŽlulas capaces de estimular la formaci—n de tejido —seo. Los preosteoblastos inmovilizados en ambos tipos de microesferas manten’an una viabilidad constante de hasta 29 d’as y eran capaces de diferenciarse. El pŽptido RGD en la estructura de la pectina mejoraba la adhesi—n celular y su proliferaci—n dentro de la microesfera, adem‡s no s—lo las cŽlulas crec’an en el interior, sino que eran capaces de salir de la microesfera y organizar estructuras tridimensionales produciendo una matriz extracelular mineralizada. Estos prometedores resultados sugieren que la pectina puede ser utilizada como un veh’culo celular inyectable para regenerar el tejido —seo (17).

Dentro de las formulaciones de liberaci—n controlada de f‡rmacos, que se administran por v’a oral, est‡n adquiriendo gran interŽs para los investigadores las formulaciones de liberaci—n col—nica, las cuales pueden resultar ventajosas para la administraci—n por v’a oral de pŽptidos y otros f‡rmacos, que se degradar’an en la zona alta del digestivo, o como medio de vehiculizar f‡rmacos que deban actuar en la zona col—nica para el tratamiento de c‡ncer de colon, enfermedad de colon irritable, enfermedad de Crohn, etc.

La pectina, como otros polisac‡ridos, es capaz de atravesar de forma inalterada la mayor parte del tracto digestivo, pero al alcanzar el colon va a sufrir una biodegradaci—n espec’fica por las enzimas producidas por las bacterias que forman parte de la flora col—nica. Estas enzimas fermentan la pectina originando gases como hidrogeno, di—xido de carbono y metano, y ‡cidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato, lactato), los cuales ejercen un efecto protector frete a des—rdenes intestinales agudos o cr—nicos (18).

Rubinstein y colaboradores (19), desarrollaron comprimidos matriciales de pectinato de calcio como veh’culo para la liberaci—n col—nica de f‡rmacos insolubles. Evaluaron la liberaci—n de indometacina a partir de estos comprimidos en medios con diferentes valores de pH (desde 3,5 a 7,0) en presencia o ausencia de enzimas pectinol’ticas, contenido fecal de ratas y Bacteroides ovatus. Los resultados obtenidos mostraron que las matrices elaboradas con pectinato c‡lcico sufren degradaci—n por las enzimas pectinol’ticas o bacterias presentes en los diferentes medios, ocasionando una liberaci—n total del f‡rmaco al cabo de 2 horas en presencia de enzimas pectinol’ticas (120 FDU/mL), 6 horas en presencia de B. ovatus y una liberaci—n m‡s lenta cuando el medio de disoluci—n contiene restos fecales de ratas. Sin embargo, en todos los casos la liberaci—n de indometacina fue superior a la obtenida cuando el ensayo se desarrollaba en medio sin estos agentes capaces de degradar la pectina. As’ mismo, se observ— que el pH del medio afecta a la liberaci—n de indometacina debido a la solubilidad pH-dependiente del f‡rmaco (insoluble a pH 3,5 y 6,2 y escasamente soluble a pH 7).

Considerando que la liberaci—n de f‡rmacos hidrosolubles a partir de matrices se produce tanto por simple difusi—n como por erosi—n de la matriz, diversos investigadores han estudiado formulaciones elaboradas con pectina o pectinato c‡lcico, como excipiente potencial para lograr la liberaci—n col—nica de f‡rmacos hidrosolubles. As’, Ashford y colaboradores (20) han desarrollado matrices de fluoresce’na (modelo de sustancia hidrosoluble) recubiertas con pectinas de diferentes grados de metoxilaci—n, utilizando la tŽcnica de recubrimiento por compresi—n para proteger la fluoresce’na s—dica que se encuentra en el nœcleo y as’ asegurar su liberaci—n en el colon. Los resultados obtenidos en los estudios in vitro mostraron que los comprimidos que se elaboraron con pectina HM (70% metoxilaci—n) resultaron los m‡s adecuados para conseguir una liberaci—n col—nica, ya que despuŽs de 5 horas de ensayo de disoluci—n (2h en HCl 0,1M y 3h en medio de pH 7,4) se observ— que el nœcleo estaba seco y que la liberaci—n de la fluoresce’na s—lo se produjo cuando en el medio de disoluci—n hab’a enzimas pectinol’ticas. Los resultados in vivo, usando escintigraf’a gamma en voluntarios, confirmaron los resultados in vitro, ya que en todos los casos las im‡genes obtenidas mostraron que el comprimido se desintegra al llegar al colon ascendente.

Posteriormente, Rubinstein y colaboradores (21) estudiaron la utilidad de la tŽcnica de recubrimiento por compresi—n para controlar la liberaci—n de dos f‡rmacos de diferentes solubilidades (indometacina e insulina) en la regi—n del colon, utilizando pectinato de calcio como excipiente en la obtenci—n de comprimidos matriciales y tambiŽn como elemento formador de la cubierta. Los resultados in vitro mostraron que en el caso de la indometacina tanto los comprimidos matriciales como los comprimidos matriciales recubiertos permanec’an inalterados en el medio que simulaba la parte alta del digestivo, pero al ponerlos en contacto con fluido intestinal simulado con enzimas pectinol’ticas liberaban r‡pidamente el f‡rmaco. En el caso de la insulina los ensayos realizados in vivo en perros demostraban una liberaci—n prematura de la insulina incluso en la matriz recubierta. A partir de estos resultados los autores concluyeron que la tŽcnica de recubrimiento por compresi—n para obtener liberaci—n col—nica s—lo es œtil en el caso de f‡rmacos poco hidrosolubles.

Prosiguiendo con el estudio del proceso de recubrimiento con pectina para la obtenci—n de comprimidos de liberaci—n col—nica de f‡rmacos, Wakerly y colaboradores (22) desarrollaron una pel’cula de recubrimiento a partir de una dispersi—n acuosa de pectina/etilcelulosa, para controlar la velocidad de liberaci—n de paracetamol y conseguir una formulaci—n de liberaci—n en el colon. Los resultados obtenidos mostraron una menor velocidad de liberaci—n del f‡rmaco cuanto mayor era la cantidad de etilcelulosa en la pel’cula, y cuanto mayor era el grosor de la capa de recubrimiento, demostrando de esta forma que la combinaci—n de pectina/etilcelulosa puede proporcionar la protecci—n necesaria al sistema en la parte superior del tracto gastrointestinal, permitiendo la degradaci—n espec’fica de la pectina por las enzimas de la flora col—nica.

Dado que la pectina por s’ sola no resulta en todos los casos totalmente eficaz para conseguir formulaciones capaces de alcanzar de forma inalterada el colon, algunos autores han recurrido a formulaciones matriciales de pectina recubiertas con pol’meros con solubilidad pH-dependiente que protejan la matriz de pectina durante su recorrido por la zona alta del digestivo (4). As’, Mura y colaboradores (23) desarrollaron comprimidos con diferentes pectinas recubiertos con Eudragit¨ S100 con el fin de conseguir una liberaci—n col—nica de teofilina. Para mejorar las caracter’sticas de compresi—n de la pectinas se prepararon mezclas f’sicas con Emdex¨ (dextratos hidrosolubles). Los resultados pusieron de manifiesto que en todos los casos el recubrimiento con Eudragit¨ S100 permite mantener inalterada la formulaci—n durante las 4 primeras horas del ensayo (2 h a pH 1,1 y 2 h a pH 6,8) para posteriormente, en el medio con pH 7,4, y en presencia de enzimas pectinol’ticas, liberar el 100% del f‡rmaco en un tiempo m‡ximo de 4 horas, no teniendo incidencia el tipo de pectina utilizada (amidada y de alto y bajo grado de metoxilaci—n).

Das y colaboradores (24) obtuvieron cesi—n sostenida de resveratrol a partir de micropart’culas de pectinato de zinc, observando que las concentraciones del cati—n zinc y el tiempo de reticulaci—n condicionaban la fuerza del gel formado y su capacidad para controlar la cesi—n del f‡rmaco vehiculizado. Por otro lado, se observ— que la mejor condici—n de secado para estas formulaciones es en estufa a 37 ¼C, ya que el proceso de liofilizaci—n produce formulaciones porosas que liberan de forma r‡pida el resveratrol. Posteriormente, estos mismos autores estudiaron la interacci—n que se produce entre los grupos carbox’licos de la pectina (-) y los grupos amino del quitosano (+), con el fin de obtener un gel m‡s resistente capaz de permitir la liberaci—n del resveratrol en el colon. Los resultados mostraron que el pH de la soluci—n reticulante, soluci—n de acetato de zinc con quitosano, tiene gran influencia en la velocidad de liberaci—n del f‡rmaco, concluyŽndose que cuanto menor es el pH de la soluci—n mejor es el proceso de reticulaci—n. As’ mismo, se encontr— que la concentraci—n de quitosano afecta directamente a la liberaci—n del f‡rmaco. As’, a mayor concentraci—n de quitosano (1%) menor velocidad de liberaci—n (< 8% de f‡rmaco liberado despuŽs de 5 h de ensayo), siendo necesario un tiempo de reticulaci—n de 120 min para formar una matriz suficientemente fuerte capaz de prevenir la liberaci—n del f‡rmaco en el fluido intestinal simulado, pero sensible a la liberaci—n total del resveratrol en fluido col—nico. Los resultados in vivo confirmaron las observaciones in vitro, demostrando que la interacci—n pectina/quitosano/zinc permite obtener la liberaci—n de resveratrol en la regi—n del colon (25).

La pectina tambiŽn se ha utilizado para formular f‡rmacos usados en la terapia del c‡ncer de colon, como el 5-fluorouracilo (5-FU). As’, Dev y colaboradores (26) han estudiado la capacidad que tienen las matrices de pectina recubiertas con Eudragit S 100 para liberar el 5-FU en el colon. Los resultados obtenidos mostraron que esta formulaci—n presenta un per’odo de latencia de 4 horas, tiempo suficiente para que el sistema libere el f‡rmaco en la zona col—nica. As’ mismo, los estudios de citotoxicidad realizados con una l’nea celular de c‡ncer de colon humano (HT29) mostraron que la presencia de pectina en la formulaci—n reduce significantemente la CTC50% (Concentraci—n de Citotoxicidad en CŽlulas), lo cual potenciar’a la actividad de esta formulaci—n en comparaci—n a una formulaci—n sin pectina.

Con el fin de reducir los efectos adversos que puede producir la administraci—n de f‡rmacos en formas farmacŽuticas convencionales para el tratamiento del s’ndrome de intestino irritable u otras enfermedades del colon, y aumentar su eficacia, Chaudhary y colaboradores (27) han desarrollado comprimidos de diciclomina clorhidrato y diclofenaco pot‡sico con un doble recubrimiento: una primera capa formada por acetato de celulosa y pectina, y una segunda capa, m‡s externa, formada por Eudragit L-100, para conseguir liberaci—n sostenida en el colon de ambos f‡rmacos. La cubierta de Eudragit L-100 protege la f—rmula hasta su llegada al intestino donde se disuelve, quedando œnicamente la cubierta formada por acetato de celulosa y pectina. Al alcanzar el comprimido la zona col—nica se disuelve la pectina de la cubierta por la acci—n de la flora bacteriana del colon y se crean poros a travŽs de los cuales ceden ambos f‡rmacos de acuerdo con una cinŽtica de orden cero, durante un per’odo de tiempo de 24 horas. La metodolog’a descrita puede resultar interesante para fabricar comprimidos osm—ticos microporosos que incluyan f‡rmacos œtiles en el tratamiento del s’ndrome de intestino irritable.

En los œltimos a–os se han publicado diversos estudios que muestran las propiedades muco-adhesivas de la pectina, suscitando gran interŽs en varios equipos de investigaci—n. As’ Takeda y colaboradores (28) han desarrollado formulaciones de comprimidos bioadhesivos de pectina reticulada con calcio para la liberaci—n sostenida de lactoferrina (B-LF) en la cavidad oral, con el fin de tratar inflamaciones cr—nicas de la mucosa oral. Los resultados obtenidos demuestran que la pectina con alto grado de esterificaci—n es la que presenta mayor fuerza de bioadhesi—n y un mejor control en la liberaci—n de lactoferrina, lo cual tambiŽn est‡ condicionado por la concentraci—n de agente reticulante. Posteriormente, Wattanakorn y colaboradores (29) desarrollaron comprimidos mucoadhesivos de liberaci—n sostenida de carbenoxolona, para el tratamiento de œlceras de la cavidad bucal. Los resultados mostraron que la adici—n de lactosa a la formulaci—n, produc’a una pŽrdida en la bioadhesividad de los comprimidos elaborados con pectina de alto grado de esterificaci—n. Sin embargo, los comprimidos que fueron elaborados con pectina de bajo grado de esterificaci—n no se vieron afectados. Otras investigaciones han mostrado que las macromolŽculas de pectina pueden difundir a travŽs de la mucosa nasal y as’ los geles de pectina pueden regular la absorci—n de los f‡rmacos que incorporan (30, 31). Esta capacidad se encuentra directamente relacionada con la concentraci—n y los grupos funcionales que posea la pectina utilizada en la formulaci—n. Entre las ventajas que presentan las formulaciones con pectina para la administraci—n de f‡rmacos por v’a nasal destacan: la permanencia de la formulaci—n en la cavidad nasal, debido a la formaci—n de enlaces de hidr—geno y enlaces de van der Waals entre la pectina y la mucina de la mucosa; la exclusi—n total de disolventes org‡nicos durante el proceso de elaboraci—n del sistema; y la f‡cil incorporaci—n del f‡rmaco mediante diversos mŽtodos f’sicos como la difusi—n, el mezclado y la encapsulaci—n o co-precipitaci—n (32).

Una gran parte de los pacientes con c‡ncer padecen dolor que, en mœltiples ocasiones, cursa con la aparici—n de picos, que la administraci—n oral de sulfato de morfina en formulaciones de liberaci—n inmediata no consigue atenuar hasta que han transcurrido 60 minutos desde su administraci—n. Con el fin de mejorar esta situaci—n se han desarrollado formulaciones de fentanilo (m‡s liposoluble que la morfina) vehiculizado en aerosoles de pectina para su administraci—n por v’a nasal (FPNS). El ensayo cl’nico desarrollado en 110 pacientes con c‡ncer que sufr’an estos picos de dolor puso de manifiesto la eficacia de esta formulaci—n, pues 10 minutos despuŽs de la administraci—n, la disminuci—n del dolor era cl’nicamente significativa (33). Estos resultados, junto con la buena aceptaci—n y tolerancia nasal por parte de los pacientes (34), han permitido que la EMEA apruebe la comercializaci—n del citrato de fentanilo formulado con pectina en soluci—n para pulverizaci—n nasal, y esta formulaci—n se ha registrado con el nombre de PecFent (35).

3. APLICACIONES TERAPƒUTICAs 

En el a–o 1996 se public— un trabajo en el que se pon’a de manifiesto la actividad anticancer’gena de una pectina modificada. La estructura ramificada de la pectina de c’tricos se puede tratar y obtener as’ un compuesto de menor peso molecular rico en galactosa, que puede ayudar a retrasar la met‡stasis de las cŽlulas cancer’genas porque se combina con sus grupos azœcares y bloquea las molŽculas de lectina en la superficie de las cŽlulas, que son las que favorecen la met‡stasis (36). Posteriormente Hayashi y colaboradores (37) estudiaron el efecto de la pectina de c’tricos modificada (MCP) y un derivado de quercetina en la reducci—n del tama–o de tumores implantados en ratones. Los resultados mostraron que la administraci—n diaria de ambos derivados naturales durante 20 d’as, produc’a una reducci—n en el tama–o de los tumores implantados, entre el 65% y el 70%, con una dosis de 1,6 mg/mL diarios. Este estudio fue el primero en evidenciar la actividad de MCP sobre el crecimiento de tumores primarios s—lidos.

Existen en la bibliograf’a estudios que relacionan la aparici—n de c‡ncer de colon con la composici—n de la dieta en los que se asegura que una ingesta de fibra en la dieta diaria producir’a un efecto protector frente al c‡ncer de colon. As’, se cree que la presencia de fibra en la dieta producir’a una diluci—n del contenido de toxinas fecales, as’ como una disminuci—n del tiempo de tr‡nsito y un incremento en el peso de las heces, lo cual provocar’a un descenso del riesgo de exposici—n que sufren las cŽlulas del colon a potenciales mut‡genos. Chen y colaboradores (38) realizaron estudios in vitro e in vivo para comparar los efectos de la celulosa y de otras fibras de la dieta (pectina, glucomanano e inulina) frente a la citotoxicidad y el da–o genŽtico celular producidos en el c‡ncer de colon. Los resultados obtenidos mostraron que la pectina y la inulina ejercen un fuerte efecto protector frente a la cito y genotoxicidad del agua fecal, en cŽlulas Caco2. As’ mismo, la presencia de pectina en la dieta diaria produce un elevado incremento en los ‡cidos grasos de cadena corta, los cuales a su vez est‡n relacionados con la protecci—n de las cŽlulas de colon humano frente al da–o genŽtico. TambiŽn se observa una reducci—n en los niveles de ‡cido biliar secundario que ser’an los causantes del da–o genŽtico y del estrŽs oxidativo que sufren las cŽlulas del colon. Estos resultados sugieren que fibras como la pectina pueden ser consideradas como agentes quimiopreventivos frente al c‡ncer de colon.

Entre los usos terapŽuticos atribuidos a la pectina y a otras fibras de la dieta est‡ su capacidad para reducir el colesterol. El mecanismo por el que las fibras solubles reducen el colesterol se deber’a a un descenso en la absorci—n de colesterol en el intestino. Para solubilizar y absorber el colesterol en el intestino es necesaria la presencia de ‡cidos biliares. Al producirse la uni—n de Žstos a las fibras solubles, se reduce la cantidad de ‡cidos biliares libres y, por lo tanto, se reduce la absorci—n del colesterol en el intestino (39). Recientemente se ha estudiado el efecto de la pectina, celulosa y cromo en el metabolismo de l’pidos y carbohidratos, mediante ensayos en ratas, y los resultados obtenidos sugirieron que un suplemento de pectina y cromo en la dieta podr’a ser beneficioso para corregir ciertos problemas en el metabolismo de l’pidos (40). As’ mismo, Marounek y colaboradores (41) investigaron la acci—n de la pectina y algunos derivados (pectina amidada) como reguladores del colesterol y del metabolismo en animales; los resultados obtenidos concluyen que tanto la pectina como la pectina amidada producen una reducci—n en el peso de los animales que recibieron esta dieta en comparaci—n con el grupo control. Sin embargo, al analizar el efecto de este polisac‡rido y sus derivados sobre los niveles sŽricos de colesterol HDL, se observ— que la pectina con alto grado de amidaci—n produce un descenso significativo del colesterol total en suero. Se observ— que las pectinas de alto y bajo grado de amidaci—n reducen significantemente la concentraci—n de colesterol hep‡tico y las grasas. Estos resultados sugieren que las pectinas amidadas (hidrof—bicas) alteran de forma significativa la homeostasis del colesterol, por lo cual se les podr’a atribuir un efecto hipocolesterolŽmico. Con el fin de evaluar el efecto de las pectinas de alto grado de metoxilaci—n (HM) sobre los factores de riesgo cardiometab—licos, S‡nchez y colaboradores (42) realizaron estudios in vivo utilizando ratas Zucker, por ser el mejor modelo experimental de obesidad genŽtica, ya que estos animales presentan alteraciones similares a las que aparecen en el s’ndrome metab—lico humano. Los resultados obtenidos demuestran que una dieta enriquecida en pectina HM produce una reducci—n en la glucemia, insulinemia y en los l’pidos del plasma, as’ como una pŽrdida de peso de los animales tratados con esta dieta en comparaci—n con el grupo control. As’ mismo, los autores sugieren que es necesario estudios en humanos para asegurar que la pectina HM reduce los factores de riesgo cardiometab—licos.

Por otro lado, la pectina ha demostrado ser un compuesto capaz de mejorar la estructura de la mucosa del intestino, prolongar el tr‡nsito intestinal, y actuar frente a procesos diarreicos, debido a que incrementa la solidez de las heces y mejora la reabsorci—n de agua en el colon (43). As’, Rabbani y colaboradores (44) realizaron un estudio cl’nico para evaluar el efecto del pl‡tano verde y la pectina sobre la permeabilidad intestinal y la pŽrdida de fluidos en 57 ni–os con diarrea persistente. Los resultados mostraron que la presencia de pectina o pl‡tano verde en la dieta es capaz de revertir las anormalidades en la permeabilidad de la mucosa intestinal ocasionada por la diarrea persistente, esta mejora en la permeabilidad de la mucosa origin— un aumento en la consistencia de las heces, as’ como la reducci—n del peso de las mismas. El efecto antidiarreico de ambos tratamientos podr’a deberse a la producci—n de compuestos como butirato, acetato y propionato, los cuales estimulan la absorci—n de sales y agua en el colon.

En busca de otras aplicaciones terapŽuticas se han evaluado las actividades anticoagulantes y antitromb—ticas, as’ como el efecto de sangrado, de los derivados sulfatados de pectina c’trica, de alto y bajo peso molecular. Ambos polisac‡ridos presentan actividad anticoagulante Òin vitroÓ, aunque el derivado de pectina de bajo peso molecular ha resultado ser Òin vivoÓ un agente antitromb—tico m‡s potente, inhibiendo totalmente la trombosis venosa con una dosis de 3,5 mg/kg de peso. Sorprendentemente, en contraste con la heparina, ambos derivados de la pectina son capaces de inhibir directamente la α-trombina y el factor Xa por un mecanismo independiente de la antitrombina III y/o el co-factor II de la heparina. Adem‡s el derivado de alto peso molecular presenta menor riesgo de sangrado que la heparina a dosis que resultan 100% efectivas frente a la trombosis venosa (45).

Entre las diversas investigaciones destinadas a estudiar los efectos biol—gicos de la pectina, Wang y colaboradores (46) han realizado estudios in vitro para probar la actividad inmunol—gica de pectina extra’da de Centella asi‡tica. Los resultados obtenidos sugieren que los restos carbox’licos de las cadenas laterales de pectina son los responsables de su actividad inmunol—gica.

As’ mismo, se ha atribuido a la pectina un cierto efecto protector frente a la intoxicaci—n con metales pesados. As’, Kohn (47) estudi— la posible interacci—n producida entre los cationes Sr2+, Cd2+, Pb2+ y los grupos carbox’licos de diferentes fracciones de pectina.

Datos bibliogr‡ficos muestran que la administraci—n de pectina en forma l’quida podr’a mejorar los s’ntomas digestivos y respiratorios asociados al reflujo gastroesof‡gico (GER) que sufren los ni–os con par‡lisis cerebral. As’, Miyazawa y colaboradores (48) realizaron un estudio cl’nico en 18 ni–os con esta deficiencia neurol—gica para probar la eficacia de dos dietas, con diferentes concentraciones de pectina, sobre los s’ntomas causados por GER. Los resultados mostraron que el nœmero de episodios de reflujo y v—mitos por d’a, as’ como su duraci—n, disminuyeron significativamente con la dieta que conten’a mayor concentraci—n de pectina, sugiriendo que la pectina l’quida podr’a ser considerada como una terapia alternativa para el tratamiento de GER o como terapia adicional a la administraci—n farmacol—gica. Estos resultados son prometedores ya que los f‡rmacos convencionales son menos efectivos en este tipo de pacientes y en casos de s’ntomas persistentes se recurre a la cirug’a antirreflujo, que a la vez presenta complicaciones y riegos para el paciente

4. CONCLUSIONES

Todos los art’culos recogidos en el presente trabajo de revisi—n demuestran ampliamente el gran potencial que tiene la pectina debido a su biocompatibilidad, biodegradabilidad y bajo coste como excipiente fundamental para modular la liberaci—n de f‡rmacos, as’ como para conseguir la liberaci—n espec’fica de molŽculas activas en la regi—n del colon. Por otro lado, la modificaci—n qu’mica de la pectina o su combinaci—n con otros pol’meros, produce hidrogeles que poseen excelentes cualidades para material biomŽdico o para conseguir la liberaci—n de molŽculas activas o cŽlulas. As’ tambiŽn, Žste polisac‡rido y sus derivados poseen caracter’sticas que permiten su aplicaci—n terapŽutica como coadyuvante en el tratamiento de diferentes patolog’as del digestivo, incluyendo entre ellas la diarrea persistente, el reflujo gastroesof‡gico y el c‡ncer de colon.

5. AGRADECIMIENTOS

            Pseidy Luz Mamani Crisp’n, es beneficiaria de una beca predoctoral otorgada por el Ministerio de Asuntos Exteriores y Cooperaci—n (AECID) de Espa–a.

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